Mẫu 1

14/2014/TT-BKHCN

Bộ Y tế
Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
---------------

.....,ngày .... tháng .... năm....

 

PHIẾU THÔNG TIN

NHIỆM VỤ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐANG TIẾN HÀNH SỬ DỤNG NGÂN SÁCH NHÀ NƯỚC

1

Tên nhiệm vụ: Nghiên cứu bào chế đánh giá độc tính tác dụng dược lý và điều trị bệnh Gout mạn tính của viên nang cứng ĐTG

2

3

4

Mã số nhiệm vụ (nếu có): CT08/04-2022-3

5

Tên tổ chức chủ trì: Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương

Họ và tên thủ trưởng:
Địa chỉ: Tỉnh/thành phố:
Điện thoại: Fax:
Website:

6

Cơ quan chủ quản: Bộ Y tế

7

Chủ nhiệm nhiệm vụ: PGS.TS.BS Vũ Nam

Họ và tên: Giới tính:
Trình độ học vấn: Chức danh khoa học:
Chức vụ:
Điện thoại: Fax:
Email:

8

Danh sách cá nhân tham gia nhiệm vụ: Nguyễn Hải Nam TS.DS.Nguyễn Thị Minh Tâm TS.DS. Đỗ Thị Oanh BS.CKII. Nguyễn Thị Ngọc Linh ThS.DS. Nguyễn Việt Hà DS. Đình Thị Minh DS. CKI. Nguyễn Thị Bích Thủy DS. Đỗ Thị Thái Hằng ThS.BS. Trần Long BS.CKII. Lại Đoàn Hạnh BS. Trần Ngọc Nghĩa ThS. Nguyễn Thái Biềng TS. Nguyễn Công Bàng ThS. Nguyễn Hồng Hải KTV. Bùi Văn Tám KTV. Trần Thị Mai Hương KTV. Nguyễn Thị Hồng Hạnh KTV. Lưu Minh Chính KTV. Phạm Văn Dinh KTV. Phạm Thị Thu Hương PGS.TS. Nguyễn Hoàng Ngân TS.BS. Trần Minh Hiếu ThS.DS. Nguyễn Thị Phương Dung BS.CKII. Kiều Đình Khoan TS.BSTrần Thế Linh TS. Trần Thị Thanh Loan BS.CKII. Hà Thị Việt Nga ThS.BS. Đào Hữu Minh TS.DS. Trần Phi Hùng ThS. Đặng Thanh Tú ThS. Lê Thị Hồng Hạnh ThS. Bùi Thị Bích Vân ThS. Đỗ Thị Hương Lan TS.BS. Trần Thị Phương Linh

9

Mục tiêu nghiên cứu:

10

Tóm tắt nội dung nghiên cứu chính: Nội dung 1: Nghiên cứu tổng quan.
Nội dung 2: Đánh giá chất lượng và tiêu chuẩn hóa các nguyên liệu của bài thuốc ĐTG (theo Dược điển Việt Nam V)
Nội dung 3: Nghiên cứu các giai đoạn trong quy trình sản xuất viên nang
Nội dung 4: Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở viên nang cứng ĐTG và đánh giá độ ổn định của viên nang cứng ĐTG
Nội dung 5: Nghiên cứu độc tính cấp, độc tính bán trường diễn và tác dụng dược lý trên thực nghiệm của viên nang cứng ĐTG
Nội dung 6: Thông qua Hội đồng đạo đức
Nội dung 7: Nghiên cứu đánh giá tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của viên nang cứng ĐTG trong điều trị bệnh Gout mạn tính.
Nội dung 8:Đề xuất ứng dụng viên nang cứng ĐTG trong điều trị bệnh Gout mạn tính

11

Lĩnh vực nghiên cứu: Y học dân tộc; y học cổ truyền

12

Mục tiêu kinh tế xã hội của nhiệm vụ:

13

Phương pháp nghiên cứu: 1. Đánh giá chất lượng và tiêu chuẩn hóa các nguyên liệu của bài thuốc ĐTG
Chất lượng các dược liệu được xác định căn cứ vào quy định của DĐVN V -2018
Xây dựng, thẩm định tiêu chuẩn cơ sở vị thuốc Dây gắm và đánh giá dược liệu Dây gắm theo tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng.
2. Nghiên cứu các giai đoạn trong quy trình sản xuất viên nang.
2.1. Nghiên cứu xây dựng quy trình chiết xuất bài thuốc và tiêu chuẩn hóa cao bán thành phẩm
- Nghiên cứu xây dựng quy trình chiết xuất
Do đặc tính của bài thuốc nhiều thành phần, phần lớn là dược liệu thô, được khai thác tự nhiên nên việc tìm kiếm các kỹ thuật chiết xuất phù hợp để lấy tinh, bỏ thô là một trong các giải pháp quyết định để có thể tạo sản phẩm trung gian cho xây dựng quy trình sản xuất, bào chế bài thuốc ở dạng viên nang.
Dung môi nước và Ethanol là 2 loại dung môi gần gũi với cách dùng thuốc y học cổ truyền.
- Xây dựng tiêu chuẩn cho cao bán thành phẩm 
Tiêu chuẩn được xây dựng căn cứ vào các tiêu chí đã quy định của DĐVN V 2018 (PL 1 mục 1.1 Cao thuốc), gồm các chỉ tiêu: màu sắc, mùi vị, độ trong, độ đồng nhất, tỷ trọng, định tính, định lượng, giới hạn nhiễm khuẩn.
2.2.Nghiên cứu qui trình tạo bột mịn Ý dĩ, tiêu chuẩn hóa bột bán thành phẩm, lựa chọn tá dược tạo cốm đóng nang
-Tạo bột mịn dược liệu và lựa chọn tá dược
Đối với thuốc y học cổ truyền để xây dựng quy trình sản xuất viên nang, việc lựa chọn tá dược và xác định tỉ lệ tá dược phù hợp cũng là những yếu tố kỹ thuật đặc thù. Thành phần tác dụng chính là cao toàn phần, thường có đặc tính rất dính.
- Tiêu chuẩn hóa bột bán thành phẩm Ý dĩ.
Gồm các tiêu chuẩn về: Hình thức, độ ẩm, kích cỡ hạt cốm, tỷ trọng biểu kiến, định tính, giới hạn nhiễm khuẩn.
2.3. Nghiên cứu qui trình bào chế viên nang  qui mô pilot (2000-3000 nang/mẻ):
- Khảo sát các thông số trong quá trình phối hợp tạo cốm:cao (đạt tiêu chuẩn) phối hợp với bột mịn dược liệu, tá dược theo nguyên tắc trộn bột kép và tiến hành trộn theo phương pháp trộn bột ướt – sát hạt – sấy – sửa hạt.
-Tiêu chuẩn hóa cốm đóng nang với các chỉ tiêu: Hình thức, độ ẩm, kích cỡ hạt cốm, tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy, định tính, định lượng, giới hạn nhiễm khuẩn.
2.4. Xây dựng quy trình sản xuất viên nang ĐTG ở quy mô 100.000 viên nang/ lô sản xuấtđạt tiêu chuẩn GMP
Với số lượng nguyên vật liệu dự trù, đề tài tiến hành nghiên cứu sản xuất thử nghiệm với quy mô pilot trên 03 mẻ(số lượng dự kiến là 10.000 viên nang).
Từ các thông số, quy trình kỹ thuật  ở quy mô pilot, đề tài xây dựng được quy trình sản xuất viên nang Điều trị Gout ở quy mô 100.000 viên nang/ lô, trên 03 lô sản xuất (số lượng dự kiến là 330.000 viên nang).
3. Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở  viên nang cứng ĐTG và đánh giá độ ổn định của viên nang cứng ĐTG
Xây dựng  và thẩm định được TCCS cho viên nang cứng ĐTG, được kiểm nghiệm bởi đơn vị độc lập đủ điều kiện theo quy định.

4. Nghiên cứu độc tính và tác dụng dược lý của viên nang cứng ĐTG trên thực nghiệm

4.1- Nghiên cứu độc tính cấp:
- Đánh giá độc tính cấp và xác định LD50 của thuốc thửtrên chuột nhắttrắng chủng Swiss đường uống bằng phương pháp của Litchfield – Wilcoxon [78],  theo qui định của Bộ Y tế Việt Nam [79], [80] và hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới [81] và hướng dẫn của OECD (Organisation for Economic Co-operation and Development) [82] về đánh giá tính an toàn và hiệu lực của thuốc.
4.2- Nghiên cứu độc tính bán trường diễn:
Theo qui định của Bộ Y tế Việt Nam [79], [80], hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới [81] và hướng dẫn của OECD (Organisation for Economic Co-operation and Development) [83] về đánh giá tính an toàn và hiệu lực của thuốc.
Thời điểm xét nghiệm: lấy máu xét nghiệm các chỉ số sinh hóa, huyết học, xác định cân nặng của chuột tại 4 thời điểm: xuất phát điểm, sau 30 ngày, sau 60 ngày, sau 90 ngày uống thuốc. Thời gian theo dõi: 90 ngày.
4.3 Đánh giá tác dụng hạ acid uric trên chuột nhắt gây tăng acid uric trong nhiều ngày:
Gây mô hình tăng acid uric máu trên chuột nhắt trắng bằng cách tiêm màng bụng kali oxonat liều 300 mg/kg kết hợp uống hypoxanthine 300mg/kg trong 7 ngày [84],[86].
4.4. Đánh giá tác dụng ức chế enzym Xanthin Oxidase trên in vitro:
Đánh giá tác dụng ức chế Xanthin Oxidase của mẫu thử trên đĩa UV 96 giếng Costar 3635 theo quy trình được mô tả bởi Nguyen MT [88] và Duong NT [89].
4.5. Đánh giá tác dụng chống viêm trên chuột cống gây viêm khớp gout:
Gây mô hình viêm khớp gout trên chuột cống trắng bằng cách tiêm MSU - monosodium urate vào khoang hoạt dịch mắt cá chân phải [90].
4.6. Nghiên cứu tác dụng giảm đau theo phương pháp gây đau quặn bằng acid acetic (phương pháp Koster):
Tác dụng giảm đau ngoại vi của chế phẩm NC được đánh giá trên chuột nhắt trắng theo phương pháp của Koster và cs (1959) [91]. Các thuốc có tác dụng giảm đau ngoại vi (aspegic, diclofenac...) sẽ thể hiện tác dụng trên mô hình này.

5. Nghiên cứu lâm sàng

5.1 Thiết kế nghiên cứu: Phương pháp nghiên cứu tiến cứu, can thiệp lâm sàng mở, so sánh trước sau và so sánh với nhóm chứng.
  • Cỡ mẫu: n = 80 bệnh nhân chia 2 nhóm: 40 bệnh nhân nhóm nghiên cứu (NC) và 40 bệnh nhân nhóm chứng (C), tương đồng về tuổi, giới và mức độ bệnh.
5.2 Tiến hành nghiên cứu
- Bệnh nhân được khám lâm sàng cẩn thận và làm các xét nghiệm cận lâm đảm bảo đủ tiêu chuẩn nghiên cứu. Làm hồ sơ, bệnh án nghiên cứu theo mẫu thống nhất.
- Bệnh nhân được chia vào hai nhóm, ghép cặp tương đồng về tuổi, giới, mức độ đau và thời gian mắc bệnh.
- Điều trị bệnh lý nền nếu có.
5.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu:
- Bệnh nhân nghiên cứu được điều trị nội trú hoặc ngoại trú tại Bệnh viện Y học cổ truyền trung ương, đảm bảo tuân thủ quy trình nghiên cứu.
- Thời gian nghiên cứu: dự kiến 7/2023 - 6/2024.
5.4 Các chỉ tiêu theo dõi và đánh giá:
- Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
- Triệu chứng lâm sàng theo YHHĐ

14

Sản phẩm khoa học và công nghệ dự kiến:

Dạng I: Mẫu (model, maket); Sản phẩm (là hàng hoá, có thể được tiêu thụ trên thị trường); Vật liệu, Thiết bị, máy móc; Dây chuyền công nghệ; Giống cây trồng; Giống vật nuôi và các loại khác.
Viên nang cứng ĐTG khối lượng 500mg
Dạng II: Nguyên lý ứng dụng; Phương pháp; Tiêu chuẩn; Quy phạm; Phần mềm máy tính; Bản vẽ thiết kế; Quy trình công nghệ; Sơ đồ, bản đồ; Số liệu, cơ sở dữ liệu; Báo cáo phân tích; Tài liệu dự báo (phương pháp, quy trình, mô hình,…); Đề án, quy hoạch; Luận chứng kinh tế - kỹ thuật, báo cáo nghiên cứu khả thi và các sản phẩm khác
Cơ sở khoa học vàquy trình bào chế viên nang cứng ĐTG quy mô 100.000 viên/lô.
Tiêu chuẩn cơ sở của dược liệu Dây gắm
Tiêu chuẩn cơ sở viên nang cứng ĐTG
Báo cáo độ ổn định của viên nang cứng ĐTG tối thiểu 12 tháng
Báo cáo về  độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng dược lý của viên nang cứng ĐTG trên thực nghiệm.
Báo cáo đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của viên nang cứng ĐTG trên bệnh nhân Gout mạn tính. Báo cáo tóm tắt kết quả thực hiện đề tài
Báo cáo tổng hợp kết quả thực hiện đề tài. Bộ báo cáo các nội dung công việc
Kỷ yếu hội thảo. Phụ lục. USB
Dạng III: Bài báo; sách chuyên khảo và các sản phẩm khác
Tham gia đào tạo: dự kiến đào tạo 01  thạc sỹ hoặc  BSCK cấp II

15

Địa chỉ và quy mô ứng dụng dự kiến: Kết quả nghiên cứu bước đầu được ứng dụng trong công tác khám chữa bệnh và phòng bệnh tại bệnh viện Y học cổ truyền TW, sau đó mở rộng ra các bệnh viện YHCT khu vực Hà Nội. Xây dựng chuyển giao phác đồ tại bệnh viện Y học cổ truyền Hà Đông.

16

Thời gian thực hiện: 0 tháng (từ 01/07/2022 đến 01/06/2024)

17

Kinh phí được phê duyệt: 0 triệu đồng
trong đó:

- Từ ngân sách nhà nước: 0
- Từ nguồn tự có của tổ chức: 0
- Từ nguồn khác: 0

18

Quyết định phê duyệt: số Số 2633/QĐ-UNBD ngày 28/7/2022 ngày 28 tháng Tháng 7 năm 2022

19

Hợp đồng thực hiện: số ngày 01 tháng Tháng 1 năm 1970

XÁC NHÂN CỦA ĐƠN VỊ QUẢN LY NHIỆM VỤ
(Thủ trưởng ký, ghi rõ họ tên và đóng dấu)

NGƯỜI GHI THÔNG TIN
 (Ký và ghi rõ họ tên)